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Probióticos para el tratamiento del eccema

Boyle Robert John, Bath-Hextall Fiona J, Leonardi-Bee Jo, Murrell Dedee F, Tang Mimi LK
Fecha de la modificación significativa más reciente: 09 de junio de 2008

Esta revisión debería citarse como: Boyle Robert John, Bath-Hextall Fiona J, Leonardi-Bee Jo, Murrell Dedee F, Tang Mimi LK. Probióticos para el tratamiento del eccema (Revisión Cochrane traducida). En: La Biblioteca Cochrane Plus, 2008 Número 4. Oxford: Update Software Ltd. Disponible en: http://www.update-software.com. (Traducida de The Cochrane Library, 2008 Issue 3. Chichester, UK: John Wiley & Sons, Ltd.).

RESUMEN
Antecedentes

Los probióticos se han propuesto como un tratamiento efectivo para el eccema y recientemente se han realizado varios ensayos clínicos.

Objetivos

Evaluar los efectos de los probióticos en el tratamiento del eccema

Estrategia de búsqueda

Se hicieron búsquedas en el Registro Especializado del Grupo Cochrane de Piel (Cochrane Skin Group) (hasta abril 2008), en el Registro Cochrane Central de Ensayos Controlados (Cochrane Central Register of Controlled Trials) (The Cochrane Library número 2, 2008) MEDLINE (desde 2003 hasta abril 2008), EMBASE (desde 2005 hasta abril 2008), PsycINFO, AMED y en LILACS (desde su inicio hasta abril 2008), en ISI Web of Science (hasta diciembre 2006) y en listas de referencias de artículos. También se realizaron búsquedas en los registros de ensayos clínicos en curso, las actas de congresos y se buscaron eventos adversos.

Criterios de selección

Ensayos controlados aleatorios de microorganismos vivos ingeridos por vía oral para el tratamiento del eccema.

Recopilación y análisis de datos

Dos autores, de forma independiente, aplicaron los criterios de elegibilidad, evaluaron la calidad de los ensayos y extrajeron los datos. Si fue necesario, se estableció contactó con los autores de los estudios para obtener información adicional. Se registraron los eventos adversos de los estudios incluidos, y a partir de una búsqueda independiente de eventos adversos.

Resultados principales

Doce ensayos controlados aleatorios con 781 participantes cumplieron los criterios de inclusión. Todos los participantes eran niños. No hubo diferencias significativas en las puntuaciones de síntomas calificados por los padres a favor del tratamiento con probióticos (cinco ensayos, 313 participantes). La gravedad de los síntomas en una escala de 0 a 20 fue de 0,90 puntos menos después del tratamiento con probióticos que en comparación con el placebo (IC del 95%: -1,04; 2,84; p = 0,36). Tampoco hubo diferencias significativas en la gravedad del eccema global calificada por el participante o los padres a favor del tratamiento con probióticos (tres ensayos, 150 participantes). No hubo diferencias significativas en la gravedad del eccema calificada por el investigador entre el tratamiento con probióticos y con placebo (siete ensayos, 588 participantes). En una escala de 0 a 102, la gravedad del eccema calificada por el investigador fue de 2,46 puntos menos después del tratamiento con probióticos en comparación con el tratamiento con placebo (IC del 95%: -2,53; 7,45 p = 0,33). Se observó heterogeneidad significativa entre los resultados de los estudios individuales, que puede explicarse por el uso de diferentes cepas de probióticos. El análisis de subgrupos por edad del participante, gravedad del eccema, presencia de atopia o presencia de alergia alimentaria no identificó a una población con diferentes resultados de tratamiento a la población en su totalidad. La búsqueda de eventos adversos identificó algunos informes de casos de infecciones e isquemia intestinal causados por los probióticos.

Conclusiones de los autores

Las pruebas sugieren que los probióticos no son un tratamiento efectivo para el eccema, y el tratamiento con probióticos conlleva un pequeño riesgo de eventos adversos.

Esta revisión debería citarse como:
Boyle Robert John, Bath-Hextall Fiona J, Leonardi-Bee Jo, Murrell Dedee F, Tang Mimi LK Probióticos para el tratamiento del eccema (Revisión Cochrane traducida). En: La Biblioteca Cochrane Plus, 2008 Número 4. Oxford: Update Software Ltd. Disponible en: http://www.update-software.com. (Traducida de The Cochrane Library, 2008 Issue 3. Chichester, UK: John Wiley & Sons, Ltd.).


RESUMEN EN TÉRMINOS SENCILLOS

No hay pruebas suficientes para recomendar el uso de probióticos para el tratamiento del eccema.

El eccema es una enfermedad de la piel caracterizada por una erupción cutánea eritematosa que causa prurito, y afecta entre el 5% y el 20% de personas en algún momento de la vida. Las personas con eccema tienen diferentes bacterias en el intestino que las personas sin eccema y a veces presentan inflamación intestinal. Los síntomas del eccema pueden tratarse al cambiar la combinación de bacterias del intestino o al reducir la inflamación intestinal. Un tipo de tratamiento que puede lograr este resultado son los probióticos, es decir, microorganismos vivos orales como la bacteria Lactobacillus que se encuentran en la leche sin pasteurizar y el yogur. Esta revisión de doce ensayos encontró que los probióticos no reducen los síntomas de eccema como el prurito, ni alteran la gravedad global del eccema calificada por los pacientes o sus médicos. Los resultados variaron en los diferentes ensayos pero, en general, no indican que los probióticos sean un tratamiento efectivo para el eccema. Se necesitan estudios adicionales de nuevos probióticos, ya que es posible que diferentes tipos de probióticos que aún no se han estudiado para el tratamiento del eccema podrían sean más efectivos. Los probióticos rara vez causan infecciones y problemas intestinales.


ANTECEDENTES
Descripción de la enfermedad
Definición de la enfermedad

El eccema es una enfermedad inflamatoria crónica no infecciosa de la piel caracterizada por una erupción cutánea eritematosa que causa prurito. Los términos “eccema” y “dermatitis” se han usado como sinónimos, y el eccema se asocia con atopia. La “atopia” se define como una predisposición genética a la sensibilización y la producción de anticuerpos IgE en respuesta a las exposiciones normales a los alergenos (Johansson 2004)). A pesar de la asociación entre el eccema y la atopia, hasta un 40% de niños con eccema no son atópicos, cuando se define de acuerdo a pruebas de alergias como las pruebas cutáneas (Bohme 2001; Flohr 2004)). La World Allergy Organisation ha actualizado la terminología revisada (Johansson 2001) para la alergia (Johansson 2004)). La nueva nomenclatura se basa en los mecanismos que inician y median las reacciones alérgicas. Se propone reemplazar el término provisional “síndrome de dermatitis/eccema atópico” por el término “eccema”. Lo que se conoce como síndrome de dermatitis/eccema atópico desde el 2001 es probable que no sea una única enfermedad sino un conjunto de varias enfermedades con ciertas características en común. El término “atopia” no puede usarse hasta que se documente una sensibilización IgE por medio de la detección de estos anticuerpos en la sangre de una persona o por medio de una prueba cutánea positiva a alérgenos ambientales o dietéticos comunes como el polen, el ácaro de polvo doméstico, la leche de vaca o el huevo. Cuando se realice dicho registro, el término “eccema” se podrá dividir en “eccema atópico” y “eccema no atópico”.

En esta revisión, se usará el término “eccema” aunque la sensibilización IgE haya sido confirmada, esté ausente o no haya sido evaluada.

Epidemiología y causas

El eccema es la enfermedad inflamatoria de la piel más frecuente de la niñez, la cual afecta de un 5% a un 20% de los niños en algún momento dado. (Williams 1999; Hoare 2000)). La prevalencia acumulada del eccema varía de un 20% en el norte de Europa y en los EE.UU. a un 5% en el Mediterráneo sudoriental (Thestrup 2002)). Sólo el 2% de los niños menores de cinco años tienen enfermedad grave, y un 84% tienen enfermedad leve diagnosticada por la evaluación de un dermatólogo (Emerson 1998)). Alrededor del 2% de los adultos tienen eccema y muchos de ellos presentan una modalidad más crónica y grave (Charman 2002)). El eccema suele asociarse con otras enfermedades atópicas (Beck 2000) como el asma, la rinitis alérgica o las alergias alimentarias, y las personas con estas afecciones a menudo tienen antecedentes familiares de enfermedad alérgica. Hay una variación amplia en la prevalencia del eccema en los diferentes países, y algunos estudios indican que la prevalencia es cada vez mayor en los países desarrollados (Williams 1999; Robertson 2004)). La causa del eccema no se conoce a fondo y es probable que se deba a una combinación de factores genéticos y ambientales (Cookson 2002)). En los últimos años, las investigaciones han señalado el posible rol de los agentes ambientales como el ácaro del polvo doméstico, (Van Bever 2002), la contaminación (Polosa 2001), y los microbios (Bjorksten 2001)).

Características clínicas

El eccema puede ser agudo (de corta duración y grave) con enrojecimiento, exudado y ampollas, o puede ser crónico (de larga duración) con descamación, engrosamiento de la piel, alteración en la pigmentación y marcas superficiales exageradas. La enfermedad afecta principalmente los pliegues de codos y rodillas, y la cara y el cuello, aunque puede afectar cualquier parte del cuerpo. La gravedad del eccema es variable, desde una descamación leve localizada a una afección generalizada con enrojecimiento, exudado e infección secundaria. El prurito es el síntoma predominante que puede producir un ciclo intenso de rascado, que provoca daño en la piel, y que su vez aumenta el prurito - el denominado ciclo de "prurito rascado prurito". Existe una tendencia hacia la piel sensible seca, aun en las personas que se han recuperado de la enfermedad. Se cree que esta tendencia se debe a un defecto en la barrera lipídica de la epidermis (Proksch 2003)). En edad adulta, la piel (en especial la de las manos) puede estar propensa a la inflamación en presencia de irritantes ambientales como los jabones (Archer 2000)).

Evolución natural

El eccema comienza por lo general en los seis primeros meses de vida, y después de un año, el 60% de las personas con probabilidades de desarrollarlo ya lo han hecho. La remisión ocurre a la edad de 15 años en el 60% a 70% de los casos, aunque algunos pacientes presentan recurrencias después de esa edad. En el niño afectado de forma más severa, el desarrollo y la pubertad pueden retrasarse (Baum 2002)).

Impacto

El eccema varía en gravedad, a menudo entre una hora y la siguiente. La gravedad puede medirse de varias maneras. Una revisión sistemática de las escalas de resultado nombradas del eccema encontró que de las 13 escalas nombradas en el uso actual, sólo una (Severity Scoring of Atopic Dermatitis, SCORAD) (Puntuación de gravedad de la dermatitis atópica) había sido evaluada de forma completa en cuanto a validez, respetabilidad y respuesta (Charman 2000)).

El prurito y el rascado pueden perjudicar la calidad de vida mediante trastornos de sueño crónicos, lo que puede afectar la vida familiar. En los niños, la repercusión social y emocional en la familia puede ser mayor que la de la diabetes tipo I (Su 1997)). La enfermedad puede asociarse con complicaciones tales como infecciones bacterianas y víricas (McHenry 1995)). La apariencia desagradable de la piel y la necesidad de aplicar pomadas aceitosas puede limitar la participación de un niño en actividades sociales y deportivas y de este modo afectar su seguridad. Los adultos con eccema a menudo tienen baja autoestima y les resulta difícil iniciar y mantener relaciones. Las tareas diarias como las tareas domésticas, la jardinería, el cuidado de niños y la preparación de alimentos presentan problemas cuando la piel de las manos está resquebrajada. Los ascensos laborales pueden estar limitados para las personas que no “tienen buena apariencia”.

El eccema también tiene considerables costos para toda la comunidad. Por ejemplo, en Australia se estimó un costo del eccema infantil de 316,7 millones de dólares australianos para la comunidad (239,3 millones de dólares estadounidenses; 195,9 millones de euros) por año en 1999 (Kemp 1999)). Los costos de asistencia sanitaria del eccema en adultos son equivalentes a los de la epilepsia, el enfisema y otras enfermedades crónicas (Ellis 2002)). Los gastos directos de la familia surgen con los tratamientos, la ropa y la ropa de cama especiales; y los gastos adicionales de lavandería consecuentes; los gastos indirectos son el producto de los días laborables perdidos cuando los padres cuidan un niño enfermo. Las mayores consecuencias económicas se encuentran en los costes de los profesionales de la salud, la pérdida de oportunidades de los padres de los niños enfermos que no pueden buscar empleo y el niño que, como resultado del ausentismo escolar, tiene pocas probabilidades de empleo futuro.

Descripción de la intervención

A pesar de que en la actualidad no existe una cura para el eccema, se utiliza una amplia variedad de tratamientos para controlar los síntomas (Fennessy 2000; Hoare 2000; Lamb 2002)). Los profesionales de la salud ayudan a las personas en el tratamiento de su enfermedad mediante una variedad de métodos; tales métodos incluyen emolientes, esteroides tópicos, alquitranes tópicos, tacrolimus tópico y pimecrolimus. También se usan otros tratamientos como vendajes oclusivos húmedos, fototerapia, evitar factores desencadenantes como alergenos alimentarios y (Ernst 2000) tratamientos complementarios. Se desconoce la eficacia de muchos de los tratamientos (Hoare 2000)). Los emolientes y los corticosteroides tópicos se recomiendan en todo el mundo (Smethurst 2002)). Los regímenes de tratamiento pueden ser costosos y demandar mucho tiempo para las personas afectadas y sus familias, y se necesitan tratamientos nuevos que sean efectivos, económicos y fáciles de administrar.

De qué manera podría funcionar la intervención
Fundamento del uso de probióticos para el tratamiento del eccema

La microflora intestinal (o microflora intestinal) es la recolección grande de microorganismos que viven en el intestino humano y otorgan beneficios intestinales, inmunitarios y nutricionales al huésped. La composición de la microflora intestinal puede ser diferente en los individuos con eccema, y tales diferencias pueden preceder la aparición del eccema activo. El resultado más coherente en tales estudios es una proporción reducida de las especies de bifidobacterias en las heces de los neonatos con eccema (Bjorksten 2001; Kalliomaki 2001; Murray 2005)). Este hecho resultó en la hipótesis de que una microflora intestinal aberrante puede causar o empeorar el eccema.

Los trastornos gastrointestinales como las enteropatías eosinófilas y las alergias alimentarias también son frecuentes en niños con eccema y, en algunos casos, pueden exacerbar la enfermedad (Werfel 2004)). Los probióticos constituyen un tratamiento que puede alterar la microflora intestinal de las personas con eccema. Los probióticos son microorganismos vivos (por ejemplo de la especie Lactobacillus) que, administrados en la cantidad adecuada presentan un beneficio de salud para el huésped (FAOWHO 2002)). Son tratamientos efectivos para algunos trastornos gastrointestinales caracterizados por una alteración de la microflora intestinal como la diarrea infecciosa (Gionchetti 2000; Allen 2003)). El mecanismo preciso de acción no está bien establecido, pero se ha mostrado que reducen los marcadores de la inflamación intestinal y la permeabilidad intestinal en las enfermedades, y esto quizá cambie la manera en que los antígenos presentes en el intestino sean reconocidos por el sistema inmunológico (Pessi 2000; Rosenfeldt 2004)). También se ha mostrado que algunos probióticos alteran la composición general de la microflora intestinal (Sepp 1993; Spanhaak 1998)). Los probióticos no son prebióticos, que son azúcares no digeribles que se encuentran en algunos alimentos que promueven el crecimiento de ciertos tipos de bacterias en el intestino.

Los probióticos se consumen ampliamente en todo el mundo en forma de leche fermentada y son un tratamiento potencialmente económico y accesible para el eccema. Los probióticos pueden ser particularmente efectivos en los niños pequeños, ya que la composición de la microflora intestinal es inestable durante los dos primeros años de vida y, por lo tanto, puede ser más susceptible a la modulación (Yoshioka 1983)). Aunque todos los probióticos tienen ciertas propiedades en común (patogenicidad baja, resistencia al ácido gástrico y la digestión de las sales biliares y adherencia a la mucosa intestinal), los efectos clínicos y de laboratorio de los probióticos pueden variar notablemente entre las especies (Christensen 2002; Allen 2003)).

Por qué es importante realizar esta revisión

Los probióticos se han comercializado recientemente en la leche de fórmula y son recomendados por algunos profesionales para el tratamiento del eccema. Los consumidores los usan cada vez más para el tratamiento y la prevención de una variedad de trastornos y en la actualidad se han investigado formalmente en algunos de ensayos clínicos para el tratamiento del eccema. Sin embargo, su función en el tratamiento del eccema es polémica (Williams 2005)). Además, informes más recientes indican que los probióticos ocasionalmente pueden causar efectos adversos graves (Hennequin 2000; De Groote 2005; Land 2005; Besselink 2008)). Por lo tanto, es importante evaluar formalmente las pruebas sobre la eficacia de los probióticos para el tratamiento del eccema.

Por lo tanto, los fundamentos de esta revisión son:
1) el eccema es una enfermedad frecuente con una repercusión negativa en el paciente, su familia y comunidad;
2) se necesitan nuevos tratamientos para el eccema;
3) los probióticos se usan cada vez más para el tratamiento del eccema;
4) se han informado casos de sepsis por probióticos;
5) todavía no se ha publicado un metanálisis formal de los probióticos para el tratamiento del eccema.


OBJETIVOS

Evaluar los efectos de los probióticos para el tratamiento del eccema.


CRITERIOS PARA LA VALORACIÓN DE LOS ESTUDIOS DE ESTA REVISIÓN
Tipos de estudios

Ensayos controlados aleatorios de probióticos para el tratamiento del eccema.

Tipos de participantes

Participantes de todas las edades con eccema clínicamente diagnosticado. Los participantes con otras formas específicas de eccema como el eccema de contacto no se incluyeron en el estudio.

La revisión sistemática de la National Health Service Technology Assessment de los tratamientos para el eccema (Hoare 2000) usó términos específicos para identificar a los participantes del ensayo. Se usó una clasificación modificada de estos términos que se describe en Tabla 1. La lista clasifica las enfermedades como eccema y como formas específicas de eccema no incluidas en esta revisión. Uno de los autores (RB) seleccionó los estudios que usaron los términos en la categoría de “posible eccema atópico” (como “eccema infantil”) y sólo incluyó el estudio si la descripción de los participantes indicaba ausencia de formas específicas como “eccema alérgico de contacto”.

Forms of eczema included Forms of eczema excluded 
Atopic eczema Seborrheic eczema 
Atopic dermatitis Contact eczema 
Besnier's prurigo Allergic contact eczema 
Neurodermatitis atopica (German) Irritant contact eczema 
Flexural eczema/ dermatitis Discoid/ nummular eczema 
Periorbital eczema Asteatotic eczema 
Childhood eczema Varicose/ stasis eczema 
Infantile eczema Photo-/ light-sensitive eczema 
'Eczema' unspecified Chronic actinic dermatitis 
Constitutional eczema Dishydrotic eczema 
Endogenous eczema Pompholyx eczema 
Chronic eczema Hand eczema 
Neurodermatitis Frictional lichenoid dermatitis 
Neurodermatitis (German) Lichen simplex 
 Occupational dermatitis 
 Prurigo 

Microorganismos vivos, incluidas las bacterias, los hongos o las levaduras, ingeridos solos o combinados.

Las comparaciones incluían ningún tratamiento, placebo u otra intervención activa. Se excluyeron otros microorganismos o productos microbianos como el único comparador. No se excluyeron de la revisión los estudios que incluían un complemento al tratamiento activo (como antibióticos, otro régimen dietético, p.ej. evitar alergenos o administración de suplementos con prebióticos y tratamientos estándar del eccema como corticosteroides tópicos).

Medidas de resultado primarias

(1) Cambios a corto plazo en los síntomas del eccema calificados por el participante, los padres o el cuidador principal
(2) Cambios a corto plazo en la calidad de vida

Medidas de resultado secundarias

(1) Cambios a largo plazo durante el período de seis meses posterior al la finalización del tratamiento activo en los síntomas de eccema calificados por el participante, los padres o el cuidador principal
(2) Cambios a largo plazo en la calidad de vida
(3) Cambios a corto plazo y a largo plazo en la necesidad de otro tratamiento para el eccema
(4) Gravedad del eccema calificada por el investigador
(i) Cambios a corto plazo en la gravedad global del eccema medida por un investigador capacitado o un médico
(ii) Cambios a largo plazo en la gravedad del eccema o cambio global en el número de exacerbaciones de eccema según la evaluación de los participantes, los padres, los cuidadores principales o los médicos
(5) Cambios en el número de días de escolaridad o laborales perdidos debido a los síntomas de eccema durante el tratamiento activo
(6) Eventos adversos durante el periodo de tratamiento

Para las medidas de resultado anteriores:


ESTRATEGIA DE BÚSQUEDA PARA LA IDENTIFICACIÓN DE LOS ESTUDIOS
Ver: estrategia de búsqueda Cochrane Skin Group

Búsquedas electrónicas

Se hicieron búsquedas en el Registro Especializado del Grupo Cochrane de Piel (Cochrane Skin Group) (hasta abril 2008), utilizando los siguientes términos de búsqueda:-
((atopic and (dermatitis or eczema)) or neurodermatitis or (eczema and (child* or infant*)) or (besnier* and prurigo)) AND (probiotic* or lactobacill* or bifidobacter* or lactococc* or saccharomyc* or (streptococcus and thermophilus) or (bacillus and subtilis) or (enterococcus and faec*) or (intestin* and (microflora or microbiotica)))

Se hicieron búsquedas en el Registro Cochrane Central de Ensayos Controlados (Cochrane Central Register of Controlled Trials), (CENTRAL) en The Cochrane Library (número 2, 2008) utilizando la estrategia de búsqueda que aparece en .

Se efectuaron búsquedas en MEDLINE (OVID) (desde 2003 hasta abril de 2008) mediante la estrategia descrita en y se realizaron búsquedas en EMBASE (desde 2005 hasta abril de 2008) mediante la estrategia descrita en . El Centro Cochrane del Reino Unido tiene un proyecto en curso para efectuar búsquedas sistemáticas en MEDLINE y EMBASE de informes de ensayos, que luego son incluidos en el Registro Cochrane Central de Ensayos Controlados. En el presente, la búsqueda llega hasta 2003 en MEDLINE y hasta 2005 en EMBASE. El Grupo Cochrane de la Piel realizó una búsqueda adicional para esta revisión, a fin de abarcar los años que no comprende la búsqueda del Centro Cochrane del Reino Unido.

Se realizaron búsquedas en PsycINFO (desde el inicio a abril de 2008) con la estrategia de búsqueda de EMBASE y AMED (Allied and Complementary Medicine) (desde el inicio a abril de 2008) con la estrategia de búsqueda en MEDLINE ya que se pudieron convertir adecuadamente a las bases de datos respectivas.

Se hicieron búsquedas en LILACS (Latin American and Caribbean Health Science Information database) (desde su inicio hasta abril 2008) utilizando la estrategia de la .

Se realizaron búsquedas en ISI Web of Science (que contiene el Science Citation Index) (4 de diciembre de 2006) mediante los siguientes términos de búsqueda: tema = (atopic and probiotic* and (clinical and trial*))

Ensayos en curso

Se hicieron búsquedas de ensayos en curso en el metaRegister of Controlled Trials en www.controlled-trials.com, www.clinicaltrials.gov y en el Ongoing Skin Trials Register en www.nottingham.ac.uk/ongoingskintrials el 2 de mayo 2008, utilizando los términos 'eczema', 'probiotic' and 'probiotics'.

Búsqueda de otros recursos
Listas de referencias

Se verificaron las bibliografías de los estudios publicados y las revisiones para obtener posibles referencias de ECA.

Literatura no publicada

Se estableció contacto con investigadores mencionados para obtener mayor información con respecto a la naturaleza y al estado de los estudios identificados.

Idioma

No se impusieron restricciones de idioma, sin embargo, no fue necesario obtener traducciones durante esta revisión.

Eventos adversos

Se realizaron búsquedas en MEDLINE en busca de efectos adversos de los probióticos (desde 1966 al 11 de julio de 2006), mediante la estrategia descrita en .

Se buscaron ECA incluidos y excluidos de los informes de los eventos adversos.

Búsqueda manual

Se realizaron búsquedas manuales en las actas de congresos de las reuniones de 2006 de la European Academy of Allergology and Clinical Immunology y la American Academy of Asthma, Allergy and Immunology para obtener resúmenes de ensayos relevantes a la revisión.


MÉTODOS DE LA REVISIÓN
Selección de los estudios

Dos revisores (RB and MT) verificaron de forma independiente los títulos y los resúmenes identificados en las búsquedas. Se excluyeron los estudios que no abordaron ensayos controlados aleatorios de probióticos para el tratamiento del eccema. Los dos mismos autores (RB y MT) evaluaron de forma independiente cada estudio para determinar si cumplía con los criterios de selección predefinidos. No se identificaron desacuerdos importantes entre los autores.

Extracción y manejo de los datos

Dos autores (RB y FB), de forma independiente, extrajeron los datos. No se registraron desacuerdos importantes, y no se necesitó el arbitraje de un tercer autor acerca de la extracción de datos. Se estableció contacto con los revisores incluidos por correo o correo electrónico para obtener datos completos. Se utilizó un formulario de obtención de datos estandarizado para resumir la información de los ensayos. Dos autores (RB y FB) verificaron e introdujeron los datos. Cuando se dispuso de los datos completos aportados por los autores de los ensayos, esos datos se usaron para calcular las estadísticas de resumen como la media y la desviación estándar antes de la entrada de datos. Los autores de cinco estudios suministraron los datos completos (Rosenfeldt 2003; Weston 2005; Brouwer 2006; Passeron 2006; Sistek 2006)). El autor de uno de los estudios suministró datos de resumen (Viljanen 2005)). No se recibió respuesta a las solicitudes de información de los autores de cinco estudios (Majamaa 1997; Isolauri 2000; Taniuchi 2005; Folster-Holst 2006; Gruber 2007)). El autor de un estudio respondió que no podían facilitar los datos para el metanálisis Kirjavainen 2003.

Evaluación del riesgo de sesgo en los estudios incluidos

La evaluación de calidad en cuestión incluía una evaluación de los siguientes componentes para cada estudio incluido, ya que existen algunas pruebas de que dichos estudios están relacionados con estimaciones sesgadas del efecto del tratamiento (Juni 2001)):

(a) el método de generación de la secuencia de asignación al azar;
(b) el método de ocultación de la asignación - se consideró “adecuado” si estaba claro a partir de las publicaciones o correspondencia con los autores que la asignación de los tratamientos de cada participante del estudio consecutivo no podía ser prevista por el/los investigador/es. Por ejemplo, si la asignación del tratamiento fue realizada por un tercero como el departamento de la farmacia, la ocultación de la asignación se consideró adecuada;
(c) quién estaba cegado o no cegado (participantes, médicos, evaluadores de resultado);
(d) cuántos participantes se perdieron durante el seguimiento en cada brazo de tratamiento, y si se analizaron los participantes en los grupos a los cuales fueron originalmente asignados al azar (análisis de casos disponibles), si se excluyeron participantes después de la asignación al azar y si se imputaron datos para los participantes que se perdieron durante el seguimiento.

Además, la evaluación de la calidad también incluyó:
(e) si se definieron claramente los objetivos del estudio, las intervenciones (incluidas las dosis del probiótico viables usadas, la vía de administración y la duración del tratamiento) y las medidas de resultado;
(f) si se realizó una evaluación del cumplimiento del tratamiento;
(g) si los probióticos no incluidos en el estudio se excluyeron de forma adecuada de las dietas de los participantes

Medidas del efecto del tratamiento

Se calculó un efecto del tratamiento agrupado ponderado entre los estudios mediante un modelo de efectos aleatorios. Los resultados se expresaron como odds ratios (OR) e intervalos de confianza (IC) del 95% para los resultados dicotómicos y diferencias medias (DM e IC del 95%) para los resultados continuos. Cuando los estudios informaron síntomas calificados por el participante o el investigador en escalas categóricas (p.ej., Passeron 2006) los datos se dicotomizaron definiendo un valor de corte en la mejoría importante del eccema versus mejoría leve, ningún cambio o empeoramiento del eccema.

Cuestiones relativas a la unidad de análisis
Ensayos cruzados (cross-over)

Inicialmente se analizaron los ensayos cruzados (cross-over) con análisis pareados para estimar la DM pareada (resultados continuos) y el OR pareado (resultados dicotómicos) con errores estándar. Luego se combinaron los datos de resultado de los ensayos cruzados (cross-over) y los ensayos de grupos paralelos con el método de la varianza inversa genérica. También se analizaron los datos de los ensayos de grupos paralelos y los ensayos cruzados (cross-over) como subgrupos separados, ya que los estudios cruzados (cross-over) pueden no ser adecuados para los estudios de probióticos porque la duración del efecto del tratamiento no está bien establecida.

Estudios con grupos de tratamiento múltiples

Cuando los estudios informaron más de un brazo de intervención activa, se combinaron las dos intervenciones activas y se analizaron juntas. También se analizaron los datos de estos estudios como subgrupos separados para evaluar el efecto de las diferentes cepas de probióticos.

Ensayos que informaron estadísticas no paramétricas

Cuando los ensayos informaron el uso de estadísticas de resumen no paramétricas, los datos no se convirtieron a estadísticas de resumen paramétricas ya que los ensayos no tenían tamaños de la muestra grandes y no se podía asumir que los datos no fueron asimétricos.

Manejo de los datos faltantes

Se evaluaron los datos agrupados mediante el análisis de casos disponibles, en lugar de análisis por intención de tratar (intention to treat) con imputación. Cuando la naturaleza de los datos faltantes no estaba clara, se estableció contacto con los autores para obtener una aclaración. Cuando los estudios no lograron informar las estadísticas de resumen como las desviaciones estándar, se estableció contacto con los autores para obtener mayor información.

Evaluación de la heterogeneidad

La heterogeneidad entre los estudios se evaluó mediante I2. En los casos en que se encontró heterogeneidad importante entre los estudios (I2> 50%), se exploraron los posibles motivos de la heterogeneidad, incluidos los factores del participante como la gravedad de la enfermedad, los factores del tratamiento como la cepa o la dosis de probiótico, y los factores del estudio como los criterios de calidad metodológica descritos. Cuando se detectaron niveles extremos de heterogeneidad entre los ensayos (I2> 85%), no se realizó un metanálisis.

Evaluación de los sesgos de publicación

No se realizó la evaluación formal del sesgo de publicación como el gráfico en embudo, debido al número limitado de estudios con datos disponibles para la inclusión en los análisis primarios.

Síntesis de los datos

Si los estudios emplearon diferentes herramientas para medir el mismo resultado, se calculó una estimación agrupada del efecto en los estudios que usaron una diferencia de medias estandarizada (DME e IC del 95%). Cuando no fue posible realizar un metanálisis, se describieron los hallazgos de forma narrativa.

Análisis de subgrupos e investigación de la heterogeneidad

Los análisis de subgrupos programados para esta revisión fueron:
1. análisis según la edad (menos de dos años versus dos a 12 años versus más de 12 años);
2. tratamiento concomitante con antibióticos versus ningún tratamiento concomitante con antibióticos;
3. participantes del estudio atópicos versus no atópicos, donde la atopia se define como al menos una prueba cutánea (SPT) positiva o una prueba radioalergosorbente (RAST) a un alérgeno común;
4. los participantes con diagnóstico formal de alergia alimentaria (es decir, prueba de provocación alimentaria doble ciego y controlada con placebo) versus participantes sin diagnóstico formal de alergia alimentaria;
5. participantes con pruebas de inflamación intestinal versus sin dichas pruebas;
6. participantes con eccema leve (SCORAD menor de 15) versus eccema moderado (SCORAD 15 a 40) versus eccema grave (SCORAD más de 40) al inicio.

Análisis de sensibilidad

Se realizaron análisis de sensibilidad para evaluar los efectos de la exclusión de estudios de calidad deficiente, definidos como estudios donde el proceso de asignación al azar es incierto, los participantes, los médicos o los evaluadores de resultado no estuvieron cegados o no se realizó un análisis por intención de tratar (intention to treat).

Otros

Se consultó a un consumidor (JT) durante la revisión, especialmente teniendo en cuenta la legibilidad y la claridad de la revisión finalizada.


DESCRIPCIÓN DE LOS ESTUDIOS

Ver: ; ; .

Resultados de la búsqueda

Las búsquedas identificaron 79 citas y resúmenes, y 717 citas adicionales de las búsquedas de eventos adversos. Dos autores independientes (RB y MT) realizaron el análisis de los datos e identificaron los estudios descritos más arriba. La búsqueda de los registros de ensayos en curso produjo seis resultados; dos estudios se publicaron durante la preparación de la revisión y fueron incluidos (Brouwer 2006; Sistek 2006)); un estudio ha finalizado recientemente pero aún no se ha publicado, y tres estudios aún están en curso.

Estudios incluidos

Se incluyeron 12 estudios con 781 participantes en esta revisión, que se describen en la. Todos los estudios eran ensayos controlados aleatorios, 11 ensayos de grupos paralelos y un ensayo cruzado (cross-over). Los estudios incluían tamaños de la muestra de 27 a 252 participantes y uno se realizó en contextos de atención primaria y secundaria en centros principalmente europeos. Todos los estudios evaluaron probióticos en niños, y la mayoría (ocho de 12) evaluó los efectos en niños menores de 18 meses de vida. Un estudio sólo evaluó a niños con eccema atópico (Sistek 2006), un estudio sólo evaluó a niños con niveles bajos de bifidobacterias en heces (Taniuchi 2005)). Once estudios usaron una especie de Lactobacillus como intervención con probióticos, principalmente cepas de Lactobacillus rhamnosus (n = 10) solas o en combinación con otras bacterias probióticas.

Las cointervenciones incluían lecha materna completamente hidrolizada (n = 6) y preparaciones de prebióticos (n = 2). Los grupos de placebo recibieron con mayor frecuencia la cointervención sola o celulosa microcristalina. Tres estudios informaron el cambio global en la gravedad del eccema calificada por los padres o el participante durante el tratamiento del estudio. Once estudios informaron el índice SCORAD, y se obtuvieron datos no publicados a partir de los autores de cuatro ensayos para los cambios en los síntomas del eccema calificados por los padres y por el participante durante el tratamiento del estudio (SCORAD parte C). Dos estudios informaron las medidas de la calidad de vida y cuatro estudios informaron evaluaciones de la necesidad de otro tratamiento para el eccema durante la intervención del estudio.

Estudios excluidos

Se excluyeron 11 publicaciones que informaron ECA de la revisión y éstas se describieron en . En dos casos no se pudo evaluar si los participantes del estudio tenían eccema. En siete casos las publicaciones no informaron resultados relevantes a este estudio. En dos casos la intervención del estudio no fue un probiótico.

Estudios en curso

Se identificó un estudio en curso en el que algunos participantes tenían eccema y cumplían con los criterios de inclusión de esta revisión CAMEL. La finalización del ensayo está programada para el 2008. Se identificó un estudio finalizado pero no publicado donde los investigadores se negaron a suministrar datos Murray . Se identificaron otros dos estudios en curso de probióticos para el tratamiento del eccema Goossens; Land.

Estudios en espera de evaluación

Una búsqueda en abril 2008 identificó dos estudios adicionales que están a la espera de evaluación (Matsumoto 2007; Roessler 2007)).


CALIDAD METODOLÓGICA

Ver Riesgo de sesgo en los estudios incluidos


RESULTADOS

Ver: ; ; .

Resultados de la búsqueda

Las búsquedas identificaron 79 citas y resúmenes, y 717 citas adicionales de las búsquedas de eventos adversos. Dos autores independientes (RB y MT) realizaron el análisis de los datos e identificaron los estudios descritos más arriba. La búsqueda de los registros de ensayos en curso produjo seis resultados; dos estudios se publicaron durante la preparación de la revisión y fueron incluidos (Brouwer 2006; Sistek 2006)); un estudio ha finalizado recientemente pero aún no se ha publicado, y tres estudios aún están en curso.

Estudios incluidos

Se incluyeron 12 estudios con 781 participantes en esta revisión, que se describen en la. Todos los estudios eran ensayos controlados aleatorios, 11 ensayos de grupos paralelos y un ensayo cruzado (cross-over). Los estudios incluían tamaños de la muestra de 27 a 252 participantes y uno se realizó en contextos de atención primaria y secundaria en centros principalmente europeos. Todos los estudios evaluaron probióticos en niños, y la mayoría (ocho de 12) evaluó los efectos en niños menores de 18 meses de vida. Un estudio sólo evaluó a niños con eccema atópico (Sistek 2006), un estudio sólo evaluó a niños con niveles bajos de bifidobacterias en heces (Taniuchi 2005)). Once estudios usaron una especie de Lactobacillus como intervención con probióticos, principalmente cepas de Lactobacillus rhamnosus (n = 10) solas o en combinación con otras bacterias probióticas.

Las cointervenciones incluían lecha materna completamente hidrolizada (n = 6) y preparaciones de prebióticos (n = 2). Los grupos de placebo recibieron con mayor frecuencia la cointervención sola o celulosa microcristalina. Tres estudios informaron el cambio global en la gravedad del eccema calificada por los padres o el participante durante el tratamiento del estudio. Once estudios informaron el índice SCORAD, y se obtuvieron datos no publicados a partir de los autores de cuatro ensayos para los cambios en los síntomas del eccema calificados por los padres y por el participante durante el tratamiento del estudio (SCORAD parte C). Dos estudios informaron las medidas de la calidad de vida y cuatro estudios informaron evaluaciones de la necesidad de otro tratamiento para el eccema durante la intervención del estudio.

Estudios excluidos

Se excluyeron 11 publicaciones que informaron ECA de la revisión y éstas se describieron en . En dos casos no se pudo evaluar si los participantes del estudio tenían eccema. En siete casos las publicaciones no informaron resultados relevantes a este estudio. En dos casos la intervención del estudio no fue un probiótico.

Estudios en curso

Se identificó un estudio en curso en el que algunos participantes tenían eccema y cumplían con los criterios de inclusión de esta revisión CAMEL. La finalización del ensayo está programada para el 2008. Se identificó un estudio finalizado pero no publicado donde los investigadores se negaron a suministrar datos Murray . Se identificaron otros dos estudios en curso de probióticos para el tratamiento del eccema Goossens; Land.

Estudios en espera de evaluación

Una búsqueda en abril 2008 identificó dos estudios adicionales que están a la espera de evaluación (Matsumoto 2007; Roessler 2007)).

Riesgo de sesgo en los estudios incluidos
Asignación

En ocho estudios, (Majamaa 1997 ;Isolauri 2000; Kirjavainen 2003; Rosenfeldt 2003; Taniuchi 2005; Brouwer 2006; Folster-Holst 2006; Gruber 2007) la ocultación de la asignación al tratamiento no se describió y en siete de estos estudios el método para la generación de la secuencia de asignación al azar no se describió ( Majamaa 1997 ;Isolauri 2000; Kirjavainen 2003; Rosenfeldt 2003; Taniuchi 2005; Brouwer 2006; Folster-Holst 2006)) Tabla 2. En los restantes cuatro estudios incluidos (Viljanen 2005; Weston 2005; Passeron 2006; Sistek 2006) el tratamiento fue asignado por un tercero como el departamento de la farmacia mediante una secuencia de asignación al azar generada por ordenador. En estos cuatro estudios la asignación al tratamiento se ocultó de forma adecuada; el tercero no participó de la selección y la inclusión de los participantes, y el personal médico del ensayo que reclutó a los participantes no tenía acceso a la secuencia de asignación al azar.

Study Treatment allocation Blinding Loss to follow-up Clarity of methods Compliance Dietary management 
Brouwer 2006 Method not described Unclear One1 participant lost to follow-up after randomisation. Available case analysis used, with no exclusions after randomisation and no imputation of data. Clear No compliance measures described Adequate exclusion of other probiotics during study 
Gruber 2007 Method not described Described as 'double blind' but no details given No loss to follow-up. Four participants excluded from analysis after randomisation. Unclear what the placebo was; otherwise clear 92.5% of doses taken by probiotic group; 94.4% by placebo group Not stated, other than an encouragement to avoid allergens 
Isolauri 2000 Method not described Described as 'double blind' but no details given Loss to follow-up not stated. Not clear whether available case analysis was used. Unclear - dose and duration of probiotic treatment received not clearly described. Severity of participant eczema at baseline not described. No compliance measures reported Not stated 
Majamaa 1997 Method not described Described as 'double blind' but no details given Loss to follow-up data not given. Not clear whether available case analysis was used. Four participants excluded from analysis after randomisation, based on later negative food challenge. Unclear - precise dose of probiotic received by participants not stated No compliance measures described Not stated 
Passeron 2006 Treatment allocated by hospital pharmacy according to a computer generated randomisation sequence. Participants, clinicians and outcome assessers were all blinded Nine participants lost to follow-up. Available case analysis used, with no exclusions after randomisation. A secondary analysis was performed by the authors using imputation of missing data, but was not included in this meta-analysis. Clear No compliance measures described Not stated 
Rosenfeldt 2003 Method not described Described as 'double blind' but no details given Fifteen participants excluded from analysis after randomisaton, for reasons including poor compliance, exacerbation of eczema and loss to follow-up. No available case analysis performed. Clear No compliance measures described Adequate exclusion of other probiotics during study 
Sistek 2006 Treatment allocated by a third party according to a computer generated randomisation sequence. Third party not otherwise involved in the study. Participants, clinician and outcome assessor blind One study withdrawal. Available case analysis was used, with no exclusions after randomisation and no imputation of data. Clear Assessed by two telephone calls One participant noted to have taken non-study probiotic 
Taniuchi 2005 Method not described Unclear Loss to follow-up not reported. Not clear whether available case analysis was used. Clear No compliance measure described Not stated 
Viljanen 2005 Treatment allocated by a remote third party according to a computer generated randomisation sequence. Participants, clinicians and outcome assessor blinded Twenty-two participants were lost to follow-up. Analysis was by 'treatment received' because four participants who did not tolerate the study formula were excluded from analysis. Method for diagnosing eczema not described No compliance measures described Not stated 
Weston 2005 Treatment allocated by hospital pharmacy according to a computer generated randomisation sequence. Outcome assessor blind, and also stated 'double blind' Three participants lost to follow-up. Available case analysis was used, with no exclusions after randomisation and no imputation of data. Clear Sachet counts and parent-completed sachet administration chart. Good compliance. Adequate exclusion of other probiotics during study 
Kirjavainen 2003 Method not described Described as 'double blind' but no details given No loss to follow-up data given. Analysis was by 'treatment received' because five participants who did not tolerate the study formula were excluded from analysis after randomisation. Unclear - intended duration of study treatment not stated No compliance measures reported Not stated 
Folster-Holst 2006 Method not described Described as 'double blind' but no details given Six participants lost to follow-up. Available case analysis was used. Clear No compliance measures reported Not stated 

Cegamiento

En dos estudios (Taniuchi 2005; Brouwer 2006) no se informó el cegamiento de los participantes o los evaluadores de resultado. Seis estudios (Majamaa 1997 ;Isolauri 2000; Kirjavainen 2003; Rosenfeldt 2003; Folster-Holst 2006; Gruber 2007) se describieron como doble ciego, pero no especificó a quiénes se cegaron. En tres estudios (Viljanen 2005; Passeron 2006; Sistek 2006) los participantes, los médicos y los evaluadores de resultado fueron cegados. En un estudio (Weston 2005) se mencionó que el evaluador de resultados fue cegado y que el estudio fue doble ciego pero el cegamiento de los participantes y los médicos no se mencionó explícitamente.

Seguimiento y exclusiones
Seguimiento y exclusiones

En tres estudios (Majamaa 1997; Isolauri 2000; Taniuchi 2005) no hubo información disponible con respecto a las pérdidas durante el seguimiento o cómo se consideraron los datos faltantes en los análisis. Cinco estudios (Weston 2005; Brouwer 2006; Folster-Holst 2006; Passeron 2006; Sistek 2006) usaron análisis de casos disponibles. En tres estudios no estaba claro si los investigadores usaron un análisis de casos disponibles (Majamaa 1997; Isolauri 2000; Taniuchi 2005)). En los cuatro estudios restantes, algunos participantes se excluyeron del análisis después de haber sido asignados al azar (Kirjavainen 2003; Rosenfeldt 2003; Viljanen 2005; Gruber 2007)). Cuando se informaron las pérdidas durante el seguimiento, fueron bajas con la excepción de un estudio (Rosenfeldt 2003) en el que el 26% de los participantes se perdieron durante el seguimiento.

Informe selectivo

No hubo pruebas de un informe selectivo u otras fuentes potenciales de sesgo interno en los estudios, y el sesgo de publicación no se evaluó formalmente con el uso de un gráfico en embudo debido al escaso número de estudios incluidos en los análisis de las medidas de resultado primarias.

Efectos de las intervenciones
Medidas de resultado primarias
(1) Cambios a corto plazo en los síntomas del eccema calificados por el participante, los padres o el cuidador principal

Los autores de cinco estudios (Rosenfeldt 2003; Weston 2005; Passeron 2006; Sistek 2006; Gruber 2007) y 313 participantes suministraron datos publicados y no publicados sobre las puntuaciones de los síntomas calificados por los padres o el participante al final de los tratamientos del estudio (SCORAD parte C). Esta medición es una escala analógica visual del prurito y los trastornos del sueño que va del 0 al 20. Datos agrupados de estos estudios (Comparación 1 Probiótico versus placebo, Resultado 1 Síntomas del eccema calificados por el participante o los padres (SCORAD parte C) al final del tratamiento.) no mostró una mejoría significativa a favor del tratamiento con probióticos, DM -0,90 (IC del 95%: -2,84; 1,04; p = 0,36). Hubo heterogeneidad significativa entre los estudios para esta medida de resultado (I2 = 77%). Ésta se explicó en detalle en el estudio de Gruber 2007. El motivo de esta heterogeneidad es incierto, pero el uso de diferentes cepas de probióticos en los diferentes estudios puede ser relevante.

Cuatro ensayos informaron la evaluación general de los síntomas de eccema calificada por los padres al final del tratamiento del estudio, sin embargo, un ensayo (Folster-Holst 2006) no informó ningún dato acerca de este resultado. Por lo tanto, se incluyeron los otros tres ensayos restantes (Rosenfeldt 2003; Weston 2005; Passeron 2006) en el análisis, con 150 participantes. Se dicotomizó la escala de dos estudios (Rosenfeldt 2003; Weston 2005) como “mejor” versus “peor o igual”. Se dicotomizó la escala del otro estudio (Passeron 2006), medida de 1 (peor) a 6 (mucho mejor), como “4 a 6” versus “1 a 3”. Agrupamiento de los datos de estos estudios (Comparación 1 Probiótico versus placebo, Resultado 2 Cambio global en los síntomas del eccema calificados por el participante o los padres durante el tratamiento.) no mostró una reducción significativa en el riesgo de empeoramiento/ningún cambio del eccema en los participantes tratados con probióticos OR 0,40 (IC del 95%: 0,14; 1,15; p = 0,09). Se detectaron niveles moderados de heterogeneidad entre los ensayos (I2 = 47,4%), que aparentemente estaban relacionados con ensayo de Rosenfeldt 2003. Los posibles motivos de esta heterogeneidad incluyen la exclusión adecuada de otras fuentes de probióticos en este ensayo cruzado (cross-over) o la calidad metodológica de los estudios de grupos paralelos (aquellos que usaron un análisis por intención de tratar [intention to treat] y que describieron claramente métodos adecuados de la ocultación de la asignación y la generación de la secuencia de asignación al azar).

(2) Cambios a corto plazo en la calidad de vida

Los datos de calidad de vida estaban disponibles en dos estudios (Weston 2005; Folster-Holst 2006)). Los datos del estudio de Weston 2005 con el uso del Dermatitis Family Impact Questionnaire (Cuestionario de la repercusión de la dermatitis en la familia del paciente) (Lawson 1998) se muestran en forma de tabla (Tabla 3), y no muestran una diferencia significativa en el cambio de la puntuación de la calidad de vida durante el tratamiento en los participantes que recibieron tratamiento con probióticos y placebo. Los datos del estudio de Folster-Holst 2006, con el uso de una escala publicada diferente (Ruden 1999), no mostraron una diferencia significativa entre los grupos de probióticos y placebo; las puntuaciones medias al final del tratamiento fueron de 19,9 (probióticos) versus 19,1 (placebo). No está claro a partir del informe si una puntuación mayor o inferior en la escala usada indica una mejor calidad de vida, y los autores no respondieron a la solicitud de información adicional con respecto al estudio.

 Probiotic 8 weeks Placebo 8 weeks Probiotic 16 weeks Placebo 16 weeks 
26 27 26 27 
Median -2 -2 -2.5 -3 
IQR -5 to -0.7 -6 to +2 -5 to -1 -7.2 to +2 

Medidas de resultado secundarias
(1) Cambios a largo plazo durante el período de seis meses después de haber finalizado el tratamiento activo en los síntomas del eccema calificados por el participante, los padres o el cuidador principal

En seis estudios (433 participantes) se dispuso de datos en cuanto a los cambios a largo plazo en la gravedad del eccema. Sin embargo, los datos de sólo dos de los estudios (Weston 2005; Sistek 2006) con 102 participantes pudieron agruparse debido a diferencias o deficiencias en el informe de los datos. Estos dos ensayos informaron puntuaciones SCORAD cuatro y ocho semanas después de la suspensión del tratamiento del estudio, respectivamente. Análisis agrupado de los datos (Comparación 1 Probiótico versus placebo, Resultado 3 Gravedad del eccema calificada por los padres o el participante (SCORAD parte C) (largo plazo).) mostró una mejoría significativa en la puntuación de los síntomas calificados por el participante o los padres a favor del tratamiento con probióticos (DM -2,27 IC del 95%: -3,97; -0,58 puntos en SCORAD parte C). Uno de los estudios (Weston 2005) también informó una evaluación global dicotomizada de los padres después de la suspensión del tratamiento con probióticos, sin embargo, no se observaron diferencias significativas a largo plazo en el riesgo de empeoramiento del eccema o ningún cambio entre las intervenciones con probióticos y placebo (OR 0,63; IC del 95%: 0,21; 1,88; no se presentaron datos).

Los otros cuatro estudios incluyeron 331 participantes, y ninguno de los estudios individuales mostró una diferencia significativa en los resultados entre los tratamientos con probióticos y placebo. Un estudio (Majamaa 1997) presentado en la Tabla 4 informó puntuaciones medianas SCORAD de 16 (rango intercuartil [IQR] 6 a 25) en los neonatos que recibieron tratamiento con probióticos y 14 (IQR 2 a 38) en los neonatos que recibieron placebo un mes después de haber finalizado la intervención del estudio; no se presentó un análisis estadístico. Un segundo estudio (Isolauri 2000) informó puntuaciones medianas SCORAD de 0 en los grupos activos y de placebo a los seis meses de seguimiento, sin embargo, la duración de las intervenciones del estudio es incierta en este estudio. Un estudio (Viljanen 2005) informó cambios medios en la puntuación SCORAD cuatro semanas después de haber finalizado las intervenciones del estudio. Los neonatos que recibieron Lactobacillus rhamnosus GG (LGG) presentaron una reducción media de 22,9 puntos, los neonatos que recibieron una combinación de probióticos de 20,4 puntos y los neonatos que recibieron placebo de 20,3 puntos; no se encontraron diferencias significativas entre los grupos de tratamiento en este punto temporal. Finalmente, un estudio (Folster-Holst 2006) informó puntuaciones SCORAD medias cuatro semanas después de haber finalizado las intervenciones, los participantes tratados con probióticos tuvieron una puntuación media de 32,8; versus 30,1 para el placebo.

 Majamaa 1month LGG Majamaa 1month Place Majamaa 2mo LGG Majamaa 2mo Placebo Isolauri 2mo LGG Isolauri 2mo Bb12 Isolauri 2mo Placebo 
13 14 13 14 
Median 15 19 16 14 13.4 
IQR 7-28 13-31 6-25 2-38 0.1-8.7 0-3.8 4.5-18.2 

(2) Cambios a largo plazo en la calidad de vida

Sólo en un estudio se dispuso de datos para este resultado (Weston 2005), que informó que el cambio medio en la puntuación de la calidad de vida ocho semanas después de haber finalizado el tratamiento fue de -2,5 puntos para el grupo de probióticos y de -3,0 para el grupo de placebo. La comparación estadística no fue posible con los datos disponibles debido a la falta de estadísticas de resumen.

(3) Cambios a corto y largo plazo en la necesidad de otro tratamiento para el eccema

Cuatro estudios informaron este resultado (Tabla 5), pero no se pudieron agrupar los datos debido a las diferencias en el informe de este resultado. Para tres de estos cuatro estudios (Rosenfeldt 2003; Folster-Holst 2006; Gruber 2007) las diferencias entre los grupos de tratamiento no fueron estadísticamente significativas, para el cuarto estudio (Weston 2005) los autores no informaron un análisis estadístico. El único estudio que informó cambios a largo plazo en la necesidad de otro tratamiento para el eccema (Weston 2005) no encontró diferencias significativas entre los grupos de placebo y probióticos en la puntuación mediana de corticosteroide tópico ocho semanas después de la suspensión de la intervención del estudio.

 Rosenfeldt Probiotic Rosenfeldt Placebo Gruber Probiotic Gruber Placebo Weston Probiotic Weston Placebo Folster-H Probiotic Folster-H Placebo 
39 39       
Median grams hydrocortisone butyrate applied 7.8 6.0       
Range 0 to 67 0 to 59       
Mean grams 1% hydrocortisone applied   0.8 3.5     
Standard deviation   45.0 29.8     
Median change in topical corticosteroid use score     0.25 -1.0   
IQR for change in corticosteroid score     -6.7 to +7.0 -8.0 to +0.7   
Mean applications per week       3.0 3.2 
Standard deviation       0.6 0.9 

(4) Gravedad del eccema calificada por el investigador
(i) Cambios a corto plazo en la gravedad del eccema según la evaluación de un investigador capacitado o un médico

Todos los estudios informaron evaluaciones relevantes a este resultado. Siete estudios con 588 participantes (Rosenfeldt 2003; Viljanen 2005; Weston 2005; Folster-Holst 2006; Gruber 2007; Passeron 2006; Sistek 2006) informaron puntuaciones Total SCORAD medias al final del tratamiento.Análisis agrupado de los datos de estos estudios (Comparación 1 Probiótico versus placebo, Resultado 4 Puntuación global de la gravedad del eccema (Total SCORAD) (corto plazo).) no mostró diferencias significativas entre el tratamiento de control y con probióticos, con una diferencia de medias de -2,46 puntos (IC del 95%: -7,45; 2,53) a favor del tratamiento con probióticos. Se detectaron niveles extremos de heterogeneidad entre los ensayos (I2 = 75,8%), que parecían estar relacionados con los ensayos de grupos paralelos (I2 = 73,1%), en particular los ensayos de Weston 2005 y Sistek 2006. Los motivos de esta heterogeneidad fueron inciertos, pero las posibilidades incluyen una mejor calidad metodológica de ambos estudios, el ámbito (Australasia) o el pequeño tamaño de la muestra. En un estudio (Sistek 2006) hubo diferencias significativas iniciales en la gravedad del eccema entre los grupos tratados con probióticos y con placebo, que posiblemente se deban a la gran diferencia al final del tratamiento en las puntuaciones SCORAD. Para explorar la heterogeneidad, se realizó un análisis de sensibilidad con el uso de puntuaciones de cambio, es decir, la diferencia en la puntuación SCORAD entre el inicio y el final del tratamiento para cada participante. Estos datos estaban disponibles para cinco estudios con 439 participantes (Rosenfeldt 2003; Viljanen 2005; Weston 2005; Passeron 2006; Sistek 2006) y se presentan en Comparación 1 Probiótico versus placebo, Resultado 5 Puntuación global de la gravedad del eccema (Total SCORAD) - Análisis de sensibilidad - Puntuación de cambio.. Los datos muestran una diferencia de medias en el cambio de SCORAD de-2,47 puntos (IC del 95%: -4,72; -0,21; p = 0,03) a favor del tratamiento probiótico, sin heterogeneidad significativa entre los ensayos (I2 = 0%).

No pudieron agruparse los datos de los otros estudios para esta medida de resultado. Un estudio (Taniuchi 2005) mostró una reducción significativa de las puntuaciones de los síntomas con respecto al valor inicial para los grupos de placebo y de probióticos, pero los autores no presentaron una comparación estadística entre ambos grupos. Dos estudios (Majamaa 1997; Isolauri 2000) informaron las evaluaciones como puntuaciones medianas con un rango intercuartil (se muestra en la Tabla 4) - Isolauri informó una diferencia estadísticamente significativa entre la puntuación SCORAD al final del tratamiento para los grupos de probióticos versus placebo, mientras que Majamaa no lo hizo. Un estudio (Brouwer 2006) usó una puntuación SCORAD modificada (SCORAD sólo partes A/B) y no encontró una diferencia significativa entre los tratamientos de control y con probióticos. Otro estudio (Kirjavainen 2003) informó una puntuación Total SCORAD media al final del tratamiento (ocho en el grupo de placebo y cinco en el grupo de probióticos) pero no se realizó un análisis estadístico de esta diferencia; además, la duración del tratamiento activo varió ampliamente entre los participantes de este estudio. El ensayo de Passeron 2006 informó una escala global de evaluación de un investigador acerca de la mejoría de eccema al final del tratamiento para 39 participantes; sin embargo, no se observó una diferencia significativa en el riesgo de empeoramiento, ningún cambio o mejoría leve del eccema entre los tratamientos de probióticos y placebo (OR 0,41; IC del 95%: 0,07; 2,38; no se presentaron datos).

(ii) Cambios a largo plazo en la gravedad del eccema o cambio global en el número de brotes del eccema medido por los participantes, los padres, los cuidadores principales o los médicos

Un análisis agrupado de dos estudios (Weston 2005; Sistek 2006); Comparación 1 Probiótico versus placebo, Resultado 6 Gravedad del eccema calificada por el investigador (SCORAD partes A/B) (largo plazo).) encontró una mejoría significativa en el grado y la gravedad del eccema calificados por el investigador a favor del tratamiento con probióticos (DM -8,11 (IC del 95%: -13,14; -3,09
SCORAD partes A/B). No se detectó heterogeneidad entre estos dos estudios (I2 = 0%).

(5) Cambios en el número de días de escolaridad o laborales perdidos debido a los síntomas del eccema durante el tratamiento activo

Ningún estudio informó resultados relevantes para este análisis.

Análisis de subgrupos

Se realizaron los siguientes análisis de subgrupos planificados:

(i) Análisis por edad

Se analizaron las puntuaciones de gravedad del eccema y las puntuaciones de los síntomas globales (SCORAD parte C) de los estudios estratificadas por edad (Comparación 1 Probiótico versus placebo, Resultado 7 Síntomas del eccema calificados por el participante o los padres (SCORAD parte C) (corto plazo) - estratificados por grupo etario. y Comparación 1 Probiótico versus placebo, Resultado 8 Cambio global en los síntomas del eccema calificados por el participante o los padres (corto plazo) - estratificado por edad.). En el análisis de SCORAD parte C, hubo heterogeneidad atribuible a un estudio (Gruber 2007) que evaluó a niños menores de dos años de edad. Sin embargo en ninguno de los grupos etarios hubo diferencias significativas en las puntuaciones de los síntomas entre los tratamientos de control y con probióticos (menos de dos años de edad: DM -0,13 IC del 95%: -4,18; 3,91; dos a 12 años de edad: DM 0,33 IC del 95%: -1,94; 2,60 Comparación 1 Probiótico versus placebo, Resultado 7 Síntomas del eccema calificados por el participante o los padres (SCORAD parte C) (corto plazo) - estratificados por grupo etario.). Las puntuaciones globales de gravedad de la enfermedad no mostraron heterogeneidad significativa según la estratificación por edad (I2 = 0%; Comparación 1 Probiótico versus placebo, Resultado 8 Cambio global en los síntomas del eccema calificados por el participante o los padres (corto plazo) - estratificado por edad.. También se estratificaron las puntuaciones Total SCORAD por grupo etario y se agruparon los datos de siete ensayos (Comparación 1 Probiótico versus placebo, Resultado 9 Puntuación global de gravedad del eccema (Total SCORAD) (corto plazo) - estratificada por grupo etario.). Se detectaron altos niveles de heterogeneidad en dos de las tres subcategorías creadas para los grupos etarios (menos de dos años, I2 = 69,9%; no se clasificó por edad, I2 = 77,7%). La heterogeneidad pareció estar relacionada con los ensayos de Weston 2005 y Folster-Holst 2006 en cada una de las dos subcategorías y, por lo tanto, la heterogeneidad no pudo atribuirse a las diferencias de edad de los participantes. En ninguno de los grupos etarios hubo diferencias significativas en las puntuaciones Total SCORAD entre el tratamiento control y el tratamiento con probióticos (menos de dos años de edad DM: -0,74 IC del 95%: -5,06; 6,54; dos a 12 años de edad DM: -3,28; IC del 95%: -13,78; 7,22 Comparación 1 Probiótico versus placebo, Resultado 9 Puntuación global de gravedad del eccema (Total SCORAD) (corto plazo) - estratificada por grupo etario.). Ninguno de los estudios incluidos en la revisión evaluó a adultos con eccema.

(ii) Análisis por uso de antibióticos durante la intervención del estudio

Un estudio (Viljanen 2005) evaluó por separado participantes no expuestos a antibióticos durante la intervención, pero no informó resultados del final del tratamiento para este grupo.

(iii) Análisis por atopia

Un estudio (Sistek 2006) incluyó sólo los participantes con atopia comprobada, y otro estudio (Viljanen 2005) evaluó por separado los efectos del tratamiento en los participantes con atopia. Las puntuaciones SCORAD al final del tratamiento no pudieron agruparse para estos estudios debido a los niveles extremos de heterogeneidad entre los ensayos (I2 = 91,5%, Comparación 1 Probiótico versus placebo, Resultado 10 Puntuación de gravedad del eccema global (Total SCORAD) (corto plazo) - estratificada por la presencia de atopia.). No hubo diferencias significativas en las puntuaciones SCORAD entre los grupos de probióticos y placebo cuando se analizaron los estudios con una combinación de participantes atópicos y no atópicos (DM -1,73; IC del 95%: -7,29; 3,83; p = 0,54), y se detectaron niveles altos de heterogeneidad (I2 = 68,0%).

(iv) Análisis por alergia alimentaria

Un estudio (Viljanen 2005) evaluó por separado las puntuaciones SCORAD en los participantes con alergia comprobada a la leche de vaca. No se encontraron (Comparación 1 Probiótico versus placebo, Resultado 11 Puntuación de gravedad del eccema global (Total SCORAD) (corto plazo) - estratificada por alergia alimentaria comprobada mediante prueba de provocación.) diferencias significativas en las puntuaciones SCORAD al final del tratamiento entre los participantes que recibieron probióticos y aquellos que recibieron placebo (DM 1,15; IC del 95%: -3,20; 5,50). No se encontraron diferencias significativas en las puntuaciones SCORAD cuando se evaluaron los estudios con una combinación de participantes con alergia alimentaria y alergia de otro tipo (DM -3,19; IC del 95%: -10,59; 4,20), sin embargo, se detectaron niveles extremos de heterogeneidad entre los ensayos (I2 = 75,6%).

(v) Análisis por inflamación intestinal

Ningún estudio suministró datos para este análisis de subgrupos.

(vi) Análisis por gravedad de la enfermedad

Cuatro estudios con 253 participantes (Weston 2005; Passeron 2006; Sistek 2006; Gruber 2007) suministraron suficientes datos para estratificar las puntuaciones SCORAD al final del tratamiento por gravedad de la enfermedad (Comparación 1 Probiótico versus placebo, Resultado 12 Puntuación de gravedad del eccema global (Total SCORAD) (corto plazo) - estratificada por la gravedad del eccema.). No hubo pruebas de una diferencia en la eficacia del tratamiento según la gravedad de la enfermedad (eccema grave, DM -7,00; IC del 95%: -15,34; 1,34; eccema moderado, DM: -3,45; IC del 95%: -10,34; 3,45; eccema leve -5,53; IC del 95%: -15,29; 4,23).

(vii) Análisis por especies o cepas de probióticos

Este análisis de subgrupos no se especificó a priori en el protocolo del estudio, pero se realizó porque en siete estudios se usó la misma cepa de probiótico y se observó heterogeneidad entre los resultados para algunos resultados de esta revisión. Para este análisis, los estudios se clasificaron según si usaron cepas de Lactobacillus rhamnosus GG (LGG) solas o en combinación, o si usaron otras cepas de Lactobacillus (solas o en combinación). Los datos agrupados (Comparación 1 Probiótico versus placebo, Resultado 13 Gravedad del eccema global (Total SCORAD) (corto plazo) - estratificada por probiótico.) mostraron una diferencia significativa en la efectividad del tratamiento entre ambos grupos. Se encontró una puntuación SCORAD significativamente mayor para la gravedad del eccema después del tratamiento con la cepa de LGG en comparación con el placebo - puntuación SCORAD 3,37 puntos (IC del 95%: 0,55; 6,20; p = 0,02) a favor del placebo. Se encontró una puntuación SCORAD significativamente inferior para las otras cepas de Lactobacillus en comparación con placebo - Puntuación SCORAD -7,64 puntos (-11,65; -3,62; p < 0,01) a favor del tratamiento con probióticos. Se encontraron niveles bajos de heterogeneidad en ambas comparaciones (I2 = 0% y 10%, respectivamente).

(6) Eventos adversos durante el periodo de tratamiento

Los estudios informaron eventos adversos en 99/304 participantes en cinco ensayos (Weston 2005; Folster-Holst 2006; Passeron 2006; Sistek 2006; Gruber 2007)). Uno de estos participantes con vómitos se retiró del estudio. El agrupamiento de estos datos (Comparación 1 Probiótico versus placebo; Resultado 14 Eventos adversos (corto plazo).) no muestra una diferencia significativa en la tasa de eventos adversos entre los grupos control y de probióticos (OR 1,57; IC del 95%: 0,78; 3,15; I2 = 0%). Ningún otro estudio proporcionó datos suficientes para estimar las tasas de eventos adversos.


DISCUSIÓN
Resumen de los resultados principales

Cinco estudios (Rosenfeldt 2003; Weston 2005; Passeron 2006; Sistek 2006; Gruber 2007) informaron puntuaciones analógicas visuales de los síntomas de eccema (prurito y falta de sueño; puntuación SCORAD parte C) evaluados por los padres o los participantes; los datos de estos estudios sugieren que los probióticos no son un tratamiento efectivo para los síntomas del eccema, aunque con heterogeneidad significativa entre los estudios. Tres estudios informaron evaluaciones globales de mejoría de la enfermedad durante el tratamiento realizadas por los padres o los participantes; los datos dicotomizados agrupados de estos estudios no apoyan la hipótesis acerca de que el tratamiento con probióticos resulta en una mejoría de la gravedad del eccema, nuevamente con heterogeneidad significativa entre los estudios. Dos estudios informaron datos sobre la calidad de vida (Weston 2005; Folster-Holst 2006), y sugieren que el tratamiento con probióticos no mejora la calidad de vida de las personas con eccema.

Hubo pruebas de dos estudios (Weston 2005; Sistek 2006) acerca de que el tratamiento con probióticos resulta en una reducción pequeña en la puntuación SCORAD parte C de los síntomas de eccema durante el período posterior a la finalización del tratamiento. Este resultado no recibió el apoyo de los datos de otros cuatro estudios que no pudieron ser agrupados (Majamaa 1997; Isolauri 2000; Viljanen 2005; Folster-Holst 2006)). Además otros cuatro estudios encontraron que (Rosenfeldt 2003; Weston 2005; Folster-Holst 2006; Gruber 2007) el tratamiento con probióticos no redujo la necesidad de otro tratamiento para el eccema como los corticosteroides tópicos.

Todos los estudios informaron al menos una puntuación de gravedad de eccema compuesta o evaluada por el investigador. Los datos de cinco estudios (Majamaa 1997; Isolauri 2000; Kirjavainen 2003; Taniuchi 2005; Brouwer 2006) no pudieron agruparse pero, de forma individual, no mostraron cambios en la gravedad del eccema con el tratamiento con probióticos. Un metanálisis de los datos de los siete estudios restantes tampoco mostró cambios en la gravedad del eccema con el tratamiento con probióticos. Se encontró heterogeneidad significativa en este metanálisis, que fue atribuible a tres estudios (Rosenfeldt 2003; Weston 2005; Sistek 2006) que informaron un mayor beneficio a favor del tratamiento con probióticos. Uno de estos estudios (Sistek 2006) tuvo un desequilibrio significativo en la gravedad de la enfermedad entre los grupos de tratamiento al inicio. Por lo tanto, se realizó el mismo metanálisis con el uso de las puntuaciones de cambio en lugar de las puntuaciones de final de tratamiento; dos de los siete estudios (Folster-Holst 2006; Gruber 2007) no pudieron incluirse en este metanálisis debido a la falta de datos. El análisis agrupado demostró una diferencia de medias en el cambio SCORAD de -2,47 puntos (IC del 95%: -4,72; -0,21; p = 0,03) a favor de los participantes tratados con probióticos. Ningún estudio informó cambios en el ausentismo laboral o escolar por enfermedad.

Se realizaron análisis de subgrupos por protocolo de estudio, con un análisis adicional de subgrupos según la cepa de probiótico usada. No se encontraron efectos específicos de subgrupos cuando los datos se analizaron por edad de la población estudiada, por presencia de atopia o alergia alimentaria en las poblaciones de estudio o por gravedad de la enfermedad. No se dispuso de datos para los análisis de subgrupos planificados de la exposición a antibióticos o inflamación intestinal. El análisis por cepa de probiótico usada mostró una puntuación SCORAD de 3,37 puntos (IC del 95%: 0,55; 6,20; p = 0,02) mayor en los participantes que recibieron el probiótico LGG en comparación con el placebo. La puntuación SCORAD del final del tratamiento fue de 7,64 puntos (IC del 95%: 3,62; 11,65; p < 0,01) inferior en los participantes que recibieron otras cepas Lactobacillus en comparación con el placebo. Aunque éste fue un análisis post hoc los resultados indican que algunas cepas de probiótico pueden ser más efectivas que otras para el tratamiento del eccema y este hecho confirma los datos anteriores que muestran que diferentes cepas de probiótico tienen diferentes efectos en los resultados clínicos y las respuestas inmunitarias (Christensen 2002; Allen 2003)). La implicación de este hecho es que las cepas de probióticos nuevas que aún no se han estudiado para el tratamiento del eccema pueden tener efectos significativos.

Cuatro ensayos informaron eventos adversos, sin diferencias significativas entre los grupos de probiótico y placebo. Se identificaron varios informes de casos que describían la aparición de sepsis bacteriana o micótica e isquemia intestinal relacionada con el uso de probióticos.

La búsqueda de eventos adversos reveló cuatro informes de casos de sepsis relacionada con el uso de probióticos (Lestin 2003; Riquelme 2003; Cherifi 2004; De Groote 2005), incluida una muerte (Lestin 2003)). La búsqueda de eventos adversos también encontró cinco informes de las evaluaciones de seguridad en seres humanos que reciben probióticos (Wolf 1998; Makelainen 2003; Connolly 2005; Burton 2006; Srinivasan 2006), y cuatro artículos de revisión acerca de la seguridad de los probióticos (Salminen 1998; Ishibashi 2001; Borriello 2003; Boyle 2006)). Las evaluaciones de seguridad no mostraron efectos adversos de probióticos en seres humanos, pero los informes de casos y los artículos de revisión documentaron 42 casos de sepsis por probióticos presunta o comprobada (Boyle 2006)). Los autores no identificaron definitivamente el origen probiótico del microorganismo infeccioso en estos 42 casos, y no fue posible cuantificar el riesgo de dichos resultados a partir de los datos disponibles. Un informe reciente describió un mayor riesgo de isquemia intestinal mortal en los pacientes con enfermedad grave que reciben una combinación particular de probióticos (Besselink 2008)). Una revisión propuso algunas contraindicaciones relativas al uso de probióticos en vista del riesgo de sepsis (Boyle 2006)).

Integridad general y aplicabilidad de las pruebas

El número de estudios y el número de participantes incluidos en los análisis de resultado primarios fueron pequeños. Aunque no se encontraron pruebas acerca de que el tratamiento con probióticos altera los síntomas de eccema, los intervalos de confianza para los resultados son amplios y hubo heterogeneidad significativa entre los estudios para el resultado primario de los síntomas de eccema. Una reducción de la puntuación SCORAD parte C de 2,84 puntos y un OR de empeoramiento o ningún cambio del eccema de 0,14 se clasifican dentro del IC del 95% para los resultados primarios. Se necesitan estudios adicionales que informen los síntomas de eccema o la gravedad global del eccema calificada por el participante para aclarar si los probióticos cumplen una función en el tratamiento del eccema.

El número de estudios y participantes fue mayor en los análisis de resultado secundarios, lo que resultó a intervalos de confianza más estrechos. Los datos agrupados para las puntuaciones SCORAD al final del tratamiento no muestran una diferencia significativa entre los tratamientos con probióticos y de control y sugieren que si el tratamiento con probióticos tiene un efecto beneficioso es poco probable que reduzca las puntuaciones SCORAD de final del tratamiento en más de 7,45 puntos en relación con el tratamiento de placebo.

Ningún estudio evaluó el uso de probióticos para el tratamiento del eccema en adultos, ni en los adolescentes mayores de 13 años. Sólo dos estudios informaron datos de la calidad de vida, y sólo cuatro estudios indicaron con claridad la presencia y la naturaleza de cualquier evento adverso, y los grupos de tratamiento en los cuales se produjeron.

Calidad de las pruebas

La calidad general de los estudios fue variada, en gran parte debido a la información faltante con respecto a los procedimientos de asignación al azar, el cegamiento y las pérdidas durante el seguimiento. Se evaluaron cuatro estudios (Viljanen 2005; Weston 2005; Passeron 2006; Sistek 2006) de alta calidad. En uno de ellos (Sistek 2006) hubo un desequilibrio en la gravedad de la enfermedad al inicio debido al azar.

Sesgos potenciales en el proceso de revisión

Los análisis de las puntuaciones de cambio SCORAD resultó en un análisis post hoc, justificado por el desequilibrio en la gravedad del tratamiento al inicio en un estudio incluido. Por lo tanto, debe observarse con cautela al establecer cualquier conclusión basada en estos datos. El análisis de subgrupos por cepa de probiótico usada no se definió previamente en el protocolo del estudio y este análisis se realizó debido a que siete estudios usaron la misma cepa de probiótico. El análisis indica que algunas cepas de probióticos pueden ser más efectivas que otras para el tratamiento del eccema, sin embargo, debe observarse con cautela al establecer conclusiones basadas en este análisis post hoc.

Acuerdos y desacuerdos con otros estudios o revisiones

Los datos resumidos en esta revisión indican que los probióticos son ineficaces para el tratamiento del eccema. Estudios anteriores encontraron una asociación entre la composición de la microflora intestinal y el eccema (Bjorksten 2001; Kalliomaki 2001), y un mayor número de síntomas gastrointestinales en los niños con eccema (Caffarelli 1998)). Estos estudios anteriores indican que la composición de la microflora intestinal es importante en la fisiopatología del eccema, o que las anomalías de la mucosa intestinal asociadas con el eccema resultan en cambios secundarios en la microflora intestinal residente. Hay pruebas de que los probióticos pueden disminuir la gran permeabilidad intestinal asociada con el eccema (Rosenfeldt 2004), y algunos estudios indican que el uso de probióticos o prebióticos durante los primeros meses de vida puede prevenir la aparición del eccema (Kalliomaki 2003; Moro 2006; Kukkonen 2007; Osborn 2007)). Por lo tanto, los probióticos pueden no ser efectivos para el tratamiento del eccema debido a que la disminución en la permeabilidad intestinal asociada con su uso no es suficiente para lograr la resolución de la enfermedad establecida.


CONCLUSIONES DE LOS AUTORES
Implicaciones para la práctica

Los datos indican que los probióticos no son un tratamiento efectivo para los síntomas de eccema y no son efectivos para el control general del eccema. Esta conclusión está basada en el análisis de números pequeños de participantes, y no se puede descartar con seguridad un beneficio significativo. Sin embargo, el análisis de los datos de la puntuación compuesta de gravedad (SCORAD) indica que cualquier reducción de la gravedad del eccema a partir del tratamiento con probióticos tiene probabilidades de ser moderada (menos de 7,45 puntos en la puntuación Total SCORAD) y por lo tanto es poco probable que sea clínicamente significativa. El tratamiento con probióticos en general es seguro, sin embargo, puede resultar en eventos adversos incluida la sepsis y la isquemia intestinal; el riesgo preciso de tales eventos es difícil de cuantificar, pero es probable que sea muy bajo para la mayoría de las personas.

Implicaciones para la investigación

Los estudios futuros deben estratificar la asignación al azar de los participantes por gravedad de eccema, para evitar desequilibrios iniciales entre los grupos de tratamiento. Los estudios futuros también deben informar las evaluaciones globales del control de la enfermedad o los síntomas calificados por el participante o los padres, y deben publicar las puntuaciones de la calidad de vida como el Dermatitis Family Impact Questionnaire (Lawson 1998)). Se necesita un informe completo sobre eventos adversos en los futuros estudios de probióticos. Estudios adicionales sobre el tratamiento del eccema con probióticos ayudarían a aclarar si las cepas de probióticos específicas tienen un mayor efecto en la gravedad y los síntomas del eccema que las cepas estudiadas hasta la fecha, y deberían evaluar la eficacia en las poblaciones de adolescentes/adultos.


AGRADECIMIENTOS

Se dan las gracias a Judy Taylor y George Varigos por sus contribuciones en la redacción del protocolo para esta revisión.

El Grupo Cochrane de la Piel (Cochrane Skin Group) agradece a Claudia Gore, Nerys Roberts y John Sinn (expertos de contenido externos), Shirley Manknell y Sharon Gudu (consumidores que actuaron como evaluadores externos). Los autores agradecen al Australasian Cochrane Centre la experiencia y asesoramiento con respecto a la compleción de esta revisión y a Damian Jolly el asesoramiento estadístico.


POTENCIAL CONFLICTO DE INTERÉS

Ninguno conocido.


TABLAS

Characteristics of included studies [ordered by study ID]

ID Brouwer 2006 
MethodsThree month parallel group randomised controlled trial. 
ParticipantsFifty infants under five months age with mild/moderate eczema diagnosed using Hanifin and Rajka criteria, and a clinical history suggestive of cow's milk allergy. All participants were exclusively formula fed, and received an extensively hydrolysed formula for three to five weeks prior to receiving the study intervention. Infants receiving antihistamines, oral corticosteroids or any probiotic/antibiotic/antimycotic in the preceding four weeks were excluded, as were those with a congenital gastrointestinal malformation. Setting primary care in the Netherlands. One participant lost to follow-up. 
InterventionsExtensively hydrolysed whey-based formula given alone, with Lactobacillus rhamnosus at 5x109 cfu/100mls or with Lactobacillus GG at 5x109 cfu/100mls. The study formula was offered at all feeds during the intervention period. 
OutcomesSCORAD assessed at baseline, one, two and three months. 
Notes 
 
ID Folster-Holst 2006 
MethodsEight week parallel group randomised controlled trial. 
ParticipantsFifty-three children aged 1 to 55 months with eczema diagnosed using Hanifin and Rajka criteria. Setting German Dermatology Centre. Six participants lost to follow-up. 
InterventionsLactobacillus GG at 1010 cfu/day as a twice daily dose, or microcrystalline cellulose placebo. Interventions given as capsules, which were mixed with milk if bottle fed, or mixed with water if not bottle fed. 
Outcomes1. Parent global assessment of disease severity
2. Quality of life score Ruden 1999
3. SCORAD
4. Use of topical corticosteroid and systemic antihistamine treatment. Assessments were made at two, four, six and eight weeks after the start of the study. 
Notes 
 
ID Gruber 2007 
MethodsTwelve week parallel group randomised controlled trial. 
ParticipantsThe last observation carried forward approach was used for missing continuous data. 
Interventions106 children aged 3 to12 months with mild/moderate eczema and SCORAD 15 to 40, not receiving antiinflammatory treatment. Four participants excluded from analysis after randomisation due to protocol breaches. 
OutcomesLactobacillus GG at 1010 cfu/day as a twice daily dose, or placebo. 
Notes1. SCORAD
2. Use of 1% hydrocortisone ointment 
 
ID Isolauri 2000 
MethodsParallel group three arm randomised controlled trial. Duration of treatment unclear. 
ParticipantsTwenty-seven infants - ages not stated - with eczema diagnosed using the Hanifin and Rajka criteria. All infants were exclusively breast fed, and were tolerant of the study formula without added probiotic. Setting paediatric service in Finland. Unclear how many participants lost to follow-up. 
InterventionsExtensively hydrolysed whey-dominant cow's milk formula with no probiotic added, with Lactobacillus GG added at 3x108 cfu/g or with Bifidobacterium lactis Bb-12 added at 1x109 cfu/g. 
OutcomesSCORAD - interval of assessment unclear. 
Notes 
 
ID Kirjavainen 2003 
MethodsParallel group randomised controlled trial. Intended duration of treatment not clear. 
ParticipantsTwenty-seven infants (mean age 5.5 months) with eczema and suspected cow's milk allergy. Method for diagnosing eczema not described. Setting Hospital Paediatric department in Finland. Unclear how many participants lost to follow-up. 
InterventionsLactobacillus GG at 3x1010 cfu/kg/day, mixed with extensively hydrolysed whey formula, or the same formula without probiotic. A third treatment arm (excluded from this review) used heat-inactivated LGG at 3x1010 cfu/kg/day, mixed with extensively hydrolysed whey formula. 
OutcomesSCORAD 
NotesStudy terminated early due to adverse effects in a third treatment arm. The third treatment arm was not included in this systematic review since it involved the use of killed bacteria. 
 
ID Majamaa 1997 
MethodsOne month parallel group randomised controlled trial. 
ParticipantsThirty-one children aged 2 to 16 months with eczema diagnosed using the Hanifin and Rajka criteria, and a history suggestive of cow's milk allergy. Children currently receiving systemic corticosteroid treatment were excluded. Setting of a paediatric clinic in Finland. Unclear how many participants lost to follow-up. 
InterventionsCow's milk elimination diet, topical eczema treatment and extensively hydrolysed cow's milk formula with or without addition of probiotic Lactobacillus GG. Probiotic given at 5x108 cfu/g formula. 
OutcomesSCORAD assessed at one and two months. 
Notes 
 
ID Passeron 2006 
MethodsThree month parallel group randomised controlled trial. 
ParticipantsForty-eight children aged 2 to 12 years with moderate/severe eczema diagnosed by UK Working Party Criteria and total SCORAD over 14. Exclusion criteria were current flare of eczema, exposure to systemic corticosteroids or immunosuppressants in the previous three months or other known immune deficiency. Setting hospital dermatology clinic in France. Nine participants lost to follow-up. 
InterventionsSkim milk powder, potato starch and lactose containing prebiotic, with or without Lactobacillus rhamnosus Lcr35 at 3.6x109 cfu/day given as a three times daily dose mixed with cold water or other liquid. 
Outcomes1. Parent or participant global assessment of eczema severity
2. SCORAD
3. Investigator global assessment of eczema severity
Assessments were at baseline, one, two and three months. 
NotesThree episodes of mild abdominal pain reported - Two in probiotic group, one in placebo (prebiotic alone) group. 
 
ID Rosenfeldt 2003 
MethodsSix week randomised controlled cross-over trial. 
ParticipantsFifty-eight children aged 1 to 13 years with eczema diagnosed using the UK Working Party Criteria. Children who had received systemic corticosteroids at any time were excluded. Setting: hospital paediatric and dermatology departments in Denmark. 15 participants lost to follow-up. 
InterventionsSkimmed milk powder with dextrose anhydrate 2 g/day or a mix of Lactobacillus rhamnosus 19070-2 and Lactobacillus reuteri DSM12246 at 2x1010 cfu/day of each strain. Both placebo and probiotic preparations administered twice daily with 2.5 to 5ml water. 
Outcomes1. Global self assessment by participant or parent
2. SCORAD
3. Need for other treatment - topical corticosteroid 
Notes 
 
ID Sistek 2006 
MethodsTwelve week parallel group randomised controlled trial. 
ParticipantsSixty children aged 1to 10 years with eczema diagnosed by UK Working Party criteria, SCORAD of at least ten at recruitment and a positive skin prick or RAST test to at least one common evironmental or food allergen. Exclusion criteria were oral corticosteroid, immunosuppressant or antibiotic in the previous month, previous immune deficiency or malignancy and greater than ten point improvement in SCORAD during two weeks prior to commencing study treatment. Setting hospital clinic in New Zealand. One participant lost to follow-up. 
InterventionsMicrocrystalline cellulose placebo or Lactobacillus rhamnosus and Bifidobacterium lactis given together once daily at a combined total dose of 2x1010 cfu/day. Treatment capsules administered as either a powder mixed with food or drink, or taken in capsule form. 
OutcomesSCORAD assessed at two weeks before treatment, on commencing treatment, then 2, 12 and 16 weeks later. 
NotesOne participant noted to be taking other non-investigational probiotic. 
 
ID Taniuchi 2005 
MethodsThree month parallel group randomised controlled trial. 
ParticipantsSeventeen children aged 3 to 18 months with eczema diagnosed by Hanifin and Rajka criteria, and cows milk hypersensitivity diagnosed by suggestive history plus evidence of cow milk specific IgE. All participants had reduced levels of Bifidobacteria in their faeces (under 30% of total bacteria) and were receiving extensively hydrolysed cow's milk formula for at least two weeks prior to randomisation. Setting unclear. Unclear how many participants lost to follow-up. 
InterventionsRaffinose prebiotic containing extensively hydrolysed cow's milk formula with or without Bifidobacterium breve M-16V at 5-15x109cfu/day. 
OutcomesInvestigator-rated eczema scoring system 
NotesNo numerical outcome data available. 
 
ID Viljanen 2005 
MethodsFour week parallel group randomised controlled trial. 
Participants252 infants aged under 12 months with a clinical diagnosis of eczema and a clinical history suggestive of cow's milk allergy. Infants who had received a probiotic preparation for over a week in the preceding six weeks were excluded. Participants were selected from primary care referrals to a hospital clinic in Finland. Twenty-two participants lost to follow-up. 
InterventionsCow's milk elimination diet, extensively hydrolysed formula and capsules of either microcrystalline cellulose placebo, Lactobacillus GG (1010 cfu/day) or probiotic mix (Lactobacillus GG 1010 cfu/day, Bifidobacterium breve Bbi 99 at 4x108 cfu/day, Lactobacillus rhamnosus LC705 at 1010 cfu/day and Propionibacterium JS 4x109 cfu/day). Capsules were mixed with food twice daily. 
OutcomesSCORAD assessed at the end of treatment and four weeks later. 
Notes 
 
ID Weston 2005 
MethodsEight week parallel group block randomised controlled trial. 
ParticipantsFifty-six children aged 6 to 18 months with moderate/severe eczema diagnosed by Hanifin and Rajka criteria and modified SCORAD score of at least 25 at enrolment. Those previously exposed to probiotics, currently receiving antibiotics or with other major medical problems were excluded. Community and hospital outpatient clinic setting in Australia. Three participants lost to follow-up. 
InterventionsLactobacillus fermentum VR1-003PCC 2x109 cfu/day as a sachet reconstituted by parents with 5 to 10 ml water twice daily, or maltodextrin placebo. 
Outcomes1. Global self assessment by parent
2. Dermatitis Family Impact Questionnaire Lawson 1998
3. SCORAD
4. Need for other eczema treatment - topical corticosteroid. Assessments made at baseline, 2, 4, 8 and 16 weeks. 
NotesOne probiotic treated participant withdrew due to gastrointestinal illness (vomiting). 
 

SCORAD - Scoring Atopic Dermatitis
UK - United Kingdom

cfu - Colony Forming Units



Characteristics of excluded studies [ordered by study ID]

StudyReason for exclusion
Arvola 2006 Participants didn't have eczema. 
Ikezawa 2004 Intervention was not a probiotic. 
Kalliomaki 2003 Participants didn't have eczema. 
Laitinen 2005 Study did not report changes in eczema symptoms or severity 
Leung 2004 Intervention was not a probiotic 
Ogawa 2006 Study did not report changes in eczema symptoms or severity 
Pohjavuori 2004 Study did not report changes in eczema symptoms or severity 
Prescott 2005 Study did not report changes in eczema symptoms or severity 
Rosenfeldt 2004 Study did not report changes in eczema symptoms or severity 
Viljanen 2005b Study did not report changes in eczema symptoms or severity 
Viljanen 2005c Study did not report changes in eczema symptoms or severity 

Characteristics of ongoing studies [ordered by study ID]

Trial name or titleCAMEL 
MethodsCow's milk allergy mediated by elimination and probiotics 
Participants 
Interventions118 infants under 6 months with proven cow's milk allergy 
OutcomesCasein hydrolysate formula with or without probiotics 
Starting date 
Contact information 
 
Trial name or titleGoossens 
MethodsEffects of synbiotics in infants with atopic dermatitis 
ParticipantsMulticenter randomised double blind placebo controlled parallel group intervention study 
InterventionsInfants aged 0 to7 months with eczema 
OutcomesInfant formula with or without synbiotics 
Starting dateSCORAD change after 12 weeks treatment 
Contact information 
 
Trial name or titleLand 
MethodsThe effects of probiotics in atopic dermatitis 
ParticipantsRandomised double blind placebo controlled parallel group intervention study 
InterventionsChildren aged six months to three years with moderate to severe eczema 
OutcomesAn oral probiotic 
Starting dateSCORAD one month after commencing treatment with probiotic or placebo 
Contact information 
 
Trial name or titleMurray 
MethodsProbiotics in Atopic Dermatitis in Infancy 
ParticipantsRandomised double blind placebo controlled parallel group intervention study 
InterventionsInfants aged three to six months with eczema 
OutcomesLactobacillus paracasei and Bifidobacterium lactis 
Starting dateSCORAD at the end of treatment 
Contact information 
 


TABLAS ADICIONALES

Table 1 Terms used to categorise trial participants with eczema
Forms of eczema included Forms of eczema excluded 
Atopic eczema Seborrheic eczema 
Atopic dermatitis Contact eczema 
Besnier's prurigo Allergic contact eczema 
Neurodermatitis atopica (German) Irritant contact eczema 
Flexural eczema/ dermatitis Discoid/ nummular eczema 
Periorbital eczema Asteatotic eczema 
Childhood eczema Varicose/ stasis eczema 
Infantile eczema Photo-/ light-sensitive eczema 
'Eczema' unspecified Chronic actinic dermatitis 
Constitutional eczema Dishydrotic eczema 
Endogenous eczema Pompholyx eczema 
Chronic eczema Hand eczema 
Neurodermatitis Frictional lichenoid dermatitis 
Neurodermatitis (German) Lichen simplex 
 Occupational dermatitis 
 Prurigo 

Table 2 Methodological quality of included studies
Study Treatment allocation Blinding Loss to follow-up Clarity of methods Compliance Dietary management 
Brouwer 2006 Method not described Unclear One1 participant lost to follow-up after randomisation. Available case analysis used, with no exclusions after randomisation and no imputation of data. Clear No compliance measures described Adequate exclusion of other probiotics during study 
Gruber 2007 Method not described Described as 'double blind' but no details given No loss to follow-up. Four participants excluded from analysis after randomisation. Unclear what the placebo was; otherwise clear 92.5% of doses taken by probiotic group; 94.4% by placebo group Not stated, other than an encouragement to avoid allergens 
Isolauri 2000 Method not described Described as 'double blind' but no details given Loss to follow-up not stated. Not clear whether available case analysis was used. Unclear - dose and duration of probiotic treatment received not clearly described. Severity of participant eczema at baseline not described. No compliance measures reported Not stated 
Majamaa 1997 Method not described Described as 'double blind' but no details given Loss to follow-up data not given. Not clear whether available case analysis was used. Four participants excluded from analysis after randomisation, based on later negative food challenge. Unclear - precise dose of probiotic received by participants not stated No compliance measures described Not stated 
Passeron 2006 Treatment allocated by hospital pharmacy according to a computer generated randomisation sequence. Participants, clinicians and outcome assessers were all blinded Nine participants lost to follow-up. Available case analysis used, with no exclusions after randomisation. A secondary analysis was performed by the authors using imputation of missing data, but was not included in this meta-analysis. Clear No compliance measures described Not stated 
Rosenfeldt 2003 Method not described Described as 'double blind' but no details given Fifteen participants excluded from analysis after randomisaton, for reasons including poor compliance, exacerbation of eczema and loss to follow-up. No available case analysis performed. Clear No compliance measures described Adequate exclusion of other probiotics during study 
Sistek 2006 Treatment allocated by a third party according to a computer generated randomisation sequence. Third party not otherwise involved in the study. Participants, clinician and outcome assessor blind One study withdrawal. Available case analysis was used, with no exclusions after randomisation and no imputation of data. Clear Assessed by two telephone calls One participant noted to have taken non-study probiotic 
Taniuchi 2005 Method not described Unclear Loss to follow-up not reported. Not clear whether available case analysis was used. Clear No compliance measure described Not stated 
Viljanen 2005 Treatment allocated by a remote third party according to a computer generated randomisation sequence. Participants, clinicians and outcome assessor blinded Twenty-two participants were lost to follow-up. Analysis was by 'treatment received' because four participants who did not tolerate the study formula were excluded from analysis. Method for diagnosing eczema not described No compliance measures described Not stated 
Weston 2005 Treatment allocated by hospital pharmacy according to a computer generated randomisation sequence. Outcome assessor blind, and also stated 'double blind' Three participants lost to follow-up. Available case analysis was used, with no exclusions after randomisation and no imputation of data. Clear Sachet counts and parent-completed sachet administration chart. Good compliance. Adequate exclusion of other probiotics during study 
Kirjavainen 2003 Method not described Described as 'double blind' but no details given No loss to follow-up data given. Analysis was by 'treatment received' because five participants who did not tolerate the study formula were excluded from analysis after randomisation. Unclear - intended duration of study treatment not stated No compliance measures reported Not stated 
Folster-Holst 2006 Method not described Described as 'double blind' but no details given Six participants lost to follow-up. Available case analysis was used. Clear No compliance measures reported Not stated 

Table 3 Quality of Life Measures (Weston 2005)
 Probiotic 8 weeks Placebo 8 weeks Probiotic 16 weeks Placebo 16 weeks 
26 27 26 27 
Median -2 -2 -2.5 -3 
IQR -5 to -0.7 -6 to +2 -5 to -1 -7.2 to +2 

Table 4 Non-parametric analyses of SCORAD scores
 Majamaa 1month LGG Majamaa 1month Place Majamaa 2mo LGG Majamaa 2mo Placebo Isolauri 2mo LGG Isolauri 2mo Bb12 Isolauri 2mo Placebo 
13 14 13 14 
Median 15 19 16 14 13.4 
IQR 7-28 13-31 6-25 2-38 0.1-8.7 0-3.8 4.5-18.2 

Table 5 Assessments of need for topical corticosteroid treatment during study
 Rosenfeldt Probiotic Rosenfeldt Placebo Gruber Probiotic Gruber Placebo Weston Probiotic Weston Placebo Folster-H Probiotic Folster-H Placebo 
39 39       
Median grams hydrocortisone butyrate applied 7.8 6.0       
Range 0 to 67 0 to 59       
Mean grams 1% hydrocortisone applied   0.8 3.5     
Standard deviation   45.0 29.8     
Median change in topical corticosteroid use score     0.25 -1.0   
IQR for change in corticosteroid score     -6.7 to +7.0 -8.0 to +0.7   
Mean applications per week       3.0 3.2 
Standard deviation       0.6 0.9 


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* El asterisco señala los documentos más importantes para este estudio



GRÁFICOS
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01 Probiotic vs Placebo
Medida de resultadoNo. of studiesNo. of participantsStatistical methodEffect size
1 Participant or parent-rated symptoms of eczema (SCORAD part C) at the end of treatment5  Mean difference (Random, 95% CI)-0.90 [-2.84, 1.04]
2 Participant or parent-rated global change in eczema symptoms during treatment3  Odds ratio (Random, 95% CI)0.40 [0.14, 1.15]
3 Parent or participant-rated eczema severity (SCORAD part C) (Long term)2102Mean Difference (IV, Random, 95% CI)-2.27 [-3.97, -0.58]
4 Global eczema severity score (Total SCORAD) (Short term)7  Mean difference (Random, 95% CI)-2.46 [-7.45, 2.53]
5 Global eczema severity score (Total SCORAD) - Sensitivity analysis - Change score5  Mean difference (Random, 95% CI)-2.47 [-4.72, -0.21]
6 Investigator-rated eczema severity (SCORAD parts A/B) (Long term)2102Mean Difference (IV, Fixed, 95% CI)-8.11 [-13.14, -3.09]
7 Participant/parent-rated symptoms of eczema (SCORAD part C)(Short term)-Stratified by Age group    Mean difference (Random, 95% CI)Subtotals only
8 Participant/parent-rated global change in symptoms of eczema (Short term) - Stratified by Age    Odds ratio (Random, 95% CI)Totals not selected
9 Global eczema severity score (Total SCORAD) (Short term) - Stratified by Age group    Mean difference (Random, 95% CI)Subtotals only
10 Global eczema severity score (Total SCORAD) (Short term) - Stratified by Presence of Atopy    Mean difference (Random, 95% CI)Subtotals only
11 Global eczema severity score (Total SCORAD) (Short term) - Stratified by Challenge-Proven Food Allergy    Mean Difference (IV, Random, 95% CI)Subtotals only
12 Global eczema severity score (Total SCORAD) (Short term) - Stratified by Eczema Severity    Mean Difference (IV, Random, 95% CI)Subtotals only
13 Global eczema severity (Total SCORAD) (Short term)-Stratified by Probiotic    Mean difference (Random, 95% CI)Subtotals only
14 Adverse events (Short term)    Odds Ratio (M-H, Random, 95% CI)Subtotals only


CARÁTULA
Titulo

Probióticos para el tratamiento del eccema

Autor(es)

Boyle Robert John, Bath-Hextall Fiona J, Leonardi-Bee Jo, Murrell Dedee F, Tang Mimi LK

Contribución de los autores

Vínculo con la base editorial y coordinación de las contribuciones de los correvisores (RB)
Borrador del protocolo (RB con contribuciones de todos los correvisores)
Realización de la búsqueda (RB)
Identificación de títulos y resúmenes pertinentes a partir de las búsquedas (RB, MT)
Obtención de copias de los ensayos (RB)
Selección de los ensayos (RB, MT)
Extracción de datos de los ensayos (RB, FB)
Introducción de datos en RevMan (RB, FB)
Realización del análisis (RB, JL)
Interpretación de los datos (RB, MT, DM, FB)
Borrador de la revisión final (RB con la contribución de todos los correvisores)
Actualización de la revisión (RB)

Número de protocolo publicado inicialmente2006/3
Número de revisión publicada inicialmente2008/4
Fecha de la modificación más recienteLa información no está disponible
Fecha de la modificación SIGNIFICATIVA más reciente09 junio 2008
Cambios más recientes Última vez que se evaluó como actualizada: 27 abril 2008 Fecha Evento Descripción 8 abril 2008 Modificaciones La revisión se adaptó al nuevo formato.
Fecha de búsqueda de nuevos estudios no localizadosEl autor no facilitó la información
Fecha de localización de nuevos estudios aún no incluidos/excluidosEl autor no facilitó la información
Fecha de localización de nuevos estudios incluidos/excluidosEl autor no facilitó la información
Fecha de modificación de la sección conclusiones de los autoresEl autor no facilitó la información
Dirección de contacto
Robert John Boyle
Allergy and Clinical Immunology
Royal Children's Hospital
Flemington Road
Parkville
3052
Victoria
Australia
Número de la Cochrane LibraryCD006135
Grupo editorialCochrane Skin Group
Código del grupo editorialHM-SKIN


FUENTES DE FINANCIACIÓN
Recursos externos
  • No sources of support supplied
Recursos internos
  • Murdoch Children's Research Institute, Australia.
  • University of Melbourne, Australia.
  • Royal Children's Hospital, Australia.
  • Department of Paediatrics, Imperial College, London, UK.



Traducción realizada por el Centro Cochrane Iberoamericano.

Usado con permiso de John Wiley & Sons, Ltd.